對話｜糖尿病控制率仍處于低水平，權威專家：需注重綜合管理

公元前1500年前一份書寫在紙莎草上的古埃及醫書，有著最早關于糖尿病的文字記載。直至現在，糖尿病已經成為全球突出的公共健康問題。國際糖尿病聯合會（IDF）數據顯示，2021年全球成年糖尿病患者人數達到5.37億（10.5%），即約十分之一的成年人受到影響。據推測，到2045年這一數字將達到7.83億。

中國的情況也異常嚴峻。2021年12月28日，國際權威醫學期刊《美國醫學會雜志（JAMA）》發表了由中國疾控中心慢病中心和西安交通大學全球健康研究院共同牽頭完成的一項研究，關于2013-2018年中國糖尿病患病和治療狀況。該研究利用2013-2014年與2018-2019年兩輪采集到的343929名具有全國代表性的人群數據，系統分析了我國成人糖尿病患病率、知曉率、治療率、控制率以及相關危險因素的變化趨勢。

該項研究顯示，我國成人糖尿病患病率從2013年的10.9%增加到2018年的12.4%，但2018年糖尿病知曉率僅為36.7%，治療率為32.9%，在接受治療的患者中控制達標率為50.1%，整體糖尿病患者血糖達標率僅為16.5%，總體仍處于低水平。此外，參考國際上公認的美國糖尿病協會（ADA）診斷標準，2013-2018期間我國成人糖尿病前期患病率也從35.7%上升到38.1%，防控形勢不容樂觀。

“盡管我們做了很多的工作，但中國的糖尿病患病率還在上升。”一位中國內分泌領域的權威專家對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，十幾年之前，中國的糖尿病醫生就在強調，應該做糖尿病干預的前移，“阻止擁有14億龐大人口的中國，糖尿病持續地高發，并改變中國患病人數位居全球第一的現狀。”

專家還強調，從目前全球對糖尿病的理解來看，“我們不單血糖要正常，同時代謝狀況要正常，包括血糖、血脂、血壓等的綜合達標。”

近日，糖尿病領域的領先者、全球生物制藥公司諾和諾德宣布，全球首個基礎胰島素胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）注射液諾和益?（德谷胰島素利拉魯肽注射液）正式在中國上市。諾和益?適用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者（T2DM），在飲食和運動基礎上聯合其他口服降糖藥物，改善血糖控制 。臨床證據顯示，德谷胰島素利拉魯肽注射液的糖化血紅蛋白達標率（HbA1c<7%）可高達89.9%，并且已被納入《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌代謝科主任王衛慶教授是諾和益?中國注冊臨床研究的牽頭專家。她在當天表示，“作為全球首個上市、中國唯一獲批的基礎胰島素GLP-1RA注射液，諾和益?融合了德谷胰島素和利拉魯肽雙組分的優勢，機制互補，靶向調節，各自獨立發揮降糖作用 ,? 直擊T2DM發病機制本源，同時改善胰島素抵抗和β細胞障礙。”

諾和益?中國注冊臨床研究的牽頭專家、解放軍總醫院第一醫學中心內分泌科主任母義明教授當天也對包括澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者在內的媒體表示，“首先，從作用機制角度看，諾和益?兩個組分——德谷胰島素和利拉魯肽分別作用于多個靶器官的胰島素受體和GLP-1受體，獨立互補，發揮協同的降糖療效 ，糖化血紅蛋白達標（HbA1c<7%）的患者比例突破性地達到89.9% ，葡萄糖目標范圍內時間（TIR）高達90% 。”

“這個數字告訴我們，這種達標的手段確實非常好。而且它難能可貴，避免了胰島素治療對低血糖和體重的不良影響，也減少了GLP-1受體激動劑的副作用，同時又加強了二者各自的優點。”母義明強調，綜合的達標需要很多因素共同參與，每一個因素都很重要，我們都應該去重視。

前述專家指出，在早期篩查、早期診斷、早期治療的基礎上，對于已經確立是糖尿病患者的人群，“讓他們能夠得到非常好的血糖控制，接近正常甚至完全正常，部分病人還能逆轉為正常的糖代謝人群。”

這是一種理想狀態，現實數據則顯示，中國成年糖尿病患者總體血糖達標率僅為16.5%。單用口服降糖藥治療的患者達標率約35%，基礎胰島素治療后的患者達標率約40%。此外，現有糖尿病治療方案還存在一些問題，例如可能帶來低血糖風險和導致體重增加等。

而血糖達標率的重要性何在？母義明解釋稱，糖尿病對人的危害主要在于并發癥，“只有達到目標，你才有機會去預防糖尿病并發癥的發生，或者緩解并發癥。如果你連這個機會都沒有，糖尿病最終一定會走向并發癥。嚴重的并發癥包括心腦大血管疾病，這是導致糖尿病患者死亡的最重要原因，70%左右的糖尿病患者最終死于心腦大血管疾病。另外，包括腎病等，也會導致糖尿病患者死亡。”

在母義明看來，療效好、安全性好副作用相對比較小、可及性佳，“這樣的藥的逐漸上市和拓展，才是真正在控制糖尿病中非常重要的一個環節。”他坦言，如果一個醫生沒有很好的治療手段，即使再宣傳教育，最后可能仍然有很多患者得不到長期穩定的控制。

就此次上市的諾和益?，諾和諾德大中國區醫藥和質量部企業副總裁張克洲介紹，作為全球首個基礎胰島素和GLP-1受體激動劑的注射液，諾和益?是針對復雜的發病機制，靶向作用全身多個器官和組織的降糖治療理念而研發出來的。“其所含的德谷胰島素與利拉魯肽分別作用于胰島素的受體和GLP-1的受體，靶向的作用于全身多個器官和組織，發揮各自的調節代謝的作用，從而能夠更好更全面的治療糖尿病。”

GLP-1，即胰高血糖素樣肽-1，是人體腸道L細胞分泌的一種腸促胰島素分泌激素。GLP-1類藥物能刺激胰島素自然分泌、降低食欲、減少食物攝入，從而降低血糖水平。此前已有研究表明，GLP-1受體激動劑對心臟和肝臟等器官具有其他有益作用，目前主要用于治療2型糖尿病和肥胖癥。

對于作為GLP-1受體激動劑的利拉魯肽，張克洲對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，利拉魯肽模擬了人自身分泌的GLP-1。“GLP-1這種激素具有葡萄糖依賴性，也就是說只有葡萄糖水平升高時，GLP-1才會被激活發揮作用。這樣的降糖原理使得該產品在降糖的同時，可減少低血糖的發生。”

同時，其作用于胰腺，以葡萄糖依賴的方式，促進胰島素分泌并抑制胰高糖素分泌。“此外，利拉魯肽還可作用于大腦和胃腸道，通過增加飽腹感延緩胃排空，減少能量攝入，減輕體重。”

德谷胰島素利拉魯肽注射液在全球開展了一系列3期臨床研究項目（DUAL系列研究）。DUAL系列研究證實，無論是既往口服降糖藥（OAD）治療、既往GLP-1RA治療以及既往基礎胰島素治療血糖控制不佳的T2DM患者，聯合或轉換為德谷胰島素利拉魯肽注射液治療均表現出了一致的臨床有效性和安全性。

據介紹，尤其在DUAL Ⅵ 研究結果顯示，應用德谷胰島素利拉魯肽注射液每周1次劑量調整組，治療32周其終點HbA1c平均降幅達2.0%，HbA1c<7%的患者比例為89.9%，HbA1c<7%且無低血糖患者比例達85.7%。

除HbA1c、空腹血糖、餐后血糖等傳統指標外，葡萄糖在目標范圍內時間（TIR）成為血糖控制的新興指標。從諾和益?的全球臨床試驗看，其較高達標率的結果也得益于對全天血糖的有效控制。DUAL Ⅷ研究中，治療結束時德谷胰島素利拉魯肽注射液組平均TIR達到90%，TIR≥70%的患者比例高于甘精胰島素U100組 。

“沒有任何一個藥都是好的作用而沒有副作用，胰島素的作用是降糖療效好，缺點是有低血糖風險；而GLP-1受體激動劑的優點是能夠降體重，對血脂調節很好，另外它的降糖療效在眾多降糖藥里是僅次胰島素，可以排在第二位，所以這兩個藥應該是取長補短。”

母義明再次強調，目前對糖尿病患者管理的趨勢是，“要付出更小的代價而獲得更多的患者獲益。”

張克洲也總結稱，糖尿病治療困難重重，其中原因之一不單單是控制血糖，還需要考慮各類并發癥以及高血壓、體重等問題。“所以專家已經開始引入了新的觀點，就是糖尿病的管理是一個代謝綜合征的管理。”

全球科學界和制藥界對糖尿病的攻克仍在不斷前進中。

張克洲提到，在最近的100年來，人類對于糖尿病的發病機制以及治療方案的探索從沒有停止，并且在不斷的在深入。“我們一直試圖進一步去了解疾病背后的各種病理生理過程，從而能夠基于發病機制尋找能夠治療甚至治愈疾病的方法。”

目前，對成人2型糖尿病患者來說，其發病通常由于遺傳、肥胖、高熱量飲食、體力活動不足等原因造成的，高血壓、血脂異常等因素也會增加患病風險。這類患者體內產生胰島素的能力并非完全喪失，因此可通過口服降糖藥、胰島素治療等方式來應對。

相比之下，1型糖尿病患者則可能面臨生命危險。1型糖尿病的顯著特征是人體自身免疫系統攻擊了胰腺中分泌胰島素的β細胞，導致人體內胰島素的絕對缺乏。多發生在兒童和青少年，也可發生于各種年齡。1型糖尿病患者依靠每日注射胰島素控制血糖水平，以延緩或減少糖尿病并發癥及不良終點。

干細胞治療是眼下全球為治愈1型糖尿病的主流努力方向，母義明教授在發表過的文章中提及，干細胞療法的優勢在于1型糖尿病的治療。“因為目前的治療手段沒有辦法能夠通過改善1型糖尿病的病理生理實現疾病逆轉，治療方案主要為補充外源胰島素。對于1型糖尿病的治療，干細胞療法是非常值得期待的。”

“通過對1型糖尿病早期的干預，干細胞療法可對炎癥因子和免疫因子進行調節，使得胰島β細胞功能得到一定程度的恢復或者延緩其破壞速度，改善患者血糖控制和生活質量。此外，對于糖尿病伴有嚴重并發癥，“包括糖尿病腎病以及其他臟器功能減退的患者來說，干細胞治療在未來可能會帶來比目前藥物效果更好的預后。”

胰島素治療方案的目標是，使藥物的作用曲線盡可能接近生理性胰島素分泌曲線，幫助1型糖尿病患者血糖達標。諾和諾德官網提及，能夠徹底避免低血糖事件的“智能胰島素”有望成為1型糖尿病治療領域的下一個重大突破。

此外諾和諾德在官網也提到，“經過多年的探索，我們離治愈1型糖尿病的治療方案越來越近。”其方案是，將干細胞轉化為能夠感知葡萄糖并分泌胰島素的β細胞。“在動物實驗中，這些轉化的干細胞已成功治愈小鼠的1型糖尿病。”

然而，盡管干細胞療法在業內研究多年，但仍有多項難關需要去攻破。“臨床研究采用的大多為間充質干細胞，相對較容易獲得，但細胞功能較弱，輸注到人體內后，約只能持續幾周的作用時間。”母義明提到，在如此短的時間內，干細胞療法很難對患者的病理生理帶來特別明顯的改善。與此同時，由于缺乏足夠的安全性證據，頻繁輸注的做法目前也不可取。

母義明同時提及另一類干細胞，即分化能力更強的胚胎干細胞。“胚胎干細胞在體外能夠被定向分化成具有良好功能的β細胞或者胰島，未來，隨著現代科學的進步，我們或許能夠通過包被技術或者支架技術將這些具有良好功能的β細胞或胰島轉移到患者體內發揮治療作用。”

他認為，上述方法或可以在實現抗免疫排斥反應的同時，保證其能正常分泌胰島素，甚至于與血糖建立起依賴關系，“這些都是當前以及未來值得期待的研究方向。”

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